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大国肝癌,对策几何

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发表于 2018-10-23 16:37 | 显示全部楼层 |阅读模式

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尽管在日常医患沟通中普遍使用“肝癌”的概念,但因为胆道系统与肝脏在解剖结构上密不可分,所谓“肝癌”实际上包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和 HCC-ICC 混合型三种不同病理类型。因为肝细胞癌占到 85%-90%以上,且肝内胆管癌更倾向于归类为胆道癌。所以这里的“肝癌”仅指肝细胞癌。

肝癌治疗领域的特点是多种方法、多个学科共存,而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定的矛盾。因此肝癌的诊疗主要以多学科诊疗团队的模式(MDT)进行。

肝癌的治疗在整体上分为局部治疗和全身治疗。

局部治疗

局部治疗分为外科手术、消融治疗、介入治疗以及放疗。

外科手术

肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段,主要包括肝切除术和肝移植术。

肝切除术主要适用于I、II期肝癌患者,部分III期肝癌患者也可以考虑手术,但IV期患者普遍不可手术。通常需要医生在术前对患者的全身情况及肝功能储备进行全面评价。

当患者满足条件后,会接受肝癌根治性切除手术。但是,患者并非接受手术治疗就可以万事大吉。有临床研究表明,肝癌手术切除后1~2年为肿瘤复发高峰,5年复发转移率更是高达40%~70%。因此,所有患者在术后术后需要接受辅助治疗降低复发风险。多项临床研究表明,肝动脉栓塞化疗(Transarterial chemoembolization,TACE)配合规范化的抗病毒、保肝治疗可以降低术后复发率,具有生存获益。

对于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的肝癌患者,肝移植也是一种根治性治疗手段。但为了提高肝癌肝移植疗效,保证肝源的公平、合理应用,患者通常会经过严格的筛选。


局部消融治疗

尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法,但肝癌患者在确诊时大多已处于中晚期或合并肝硬化,只有约20%-30%的患者具有手术切除的机会。对于不能接受手术治疗的肝癌患者,局部消融治疗也是一种可获得根治机会的治疗方法。

局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位、局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括:

射频消融(RFA)

微波消融(MWA)

冷冻治疗

高功率超声聚焦消融(HIFU)

无水乙醇注射治疗(PEI)

疗效的评估通常是在治疗后的 1 个月左右进行,通过动态增强CT或 MRI判断。如果为完全消融,患者需要定期复查,以便及时发现复发灶和肝内新发灶;如果为不完全消融,可以再次消融治疗,若2次治疗后仍有残留,则应改用其他疗法。


介入治疗

经肝动脉介入治疗主要包括肝动脉栓塞化疗(TACE)和肝动脉灌注化疗(HAIC),原理大致相同。

TACE作为介入治疗的代表,主要适用于IIb 期、 IIIa 期和 IIIb 期、肝功能分级 Child-Pugh A或B级、ECOG 评分 0-2的部分患者。其远期疗效受肝硬化程度、肝功能状态、血清 AFP 水平、肿瘤的容积和负荷量、肿瘤包膜是否完整等因素影响。

TACE除本身的治疗价值外,还可以联合消融、放疗使其对肝脏肿瘤的控制效果最大化;对于TACE治疗后肿瘤缩小的患者,重新获得手术机会时应尽可能接受外科手术切除。此外,TACE联合系统治疗也具有较好的疗效。


放疗

放疗分为外放疗(立体定向放疗)和内放疗(放射性核素免疫治疗)。

外放疗多属于姑息性放疗,以减轻疼痛、梗阻或出血等症状为主要目的。对于部分IIIa 期、IIIb 期肝癌患者,放疗可使肿瘤缩小或降期,重新获得手术切除机会;对于肝外转移的患者,放疗可使肿瘤发展减缓,从而延长生存期。

内放疗包括 90Y 微球疗法、 131I 单克隆抗体、放射性碘化油、 125I 粒子植入等。这些搭载在不同药物形式的放射性粒子可持续产生低能X射线、 γ 射线或 β 射线,采用不同的植入技术,直达病灶,以低剂量辐射近距离造成肿瘤细胞最大程度的杀伤。


全身治疗

全身治疗分为分子靶向治疗、系统化疗、免疫治疗以及抗病毒治疗和其他保肝治疗。

分子靶向治疗

在中国,获批用于晚期肝癌的靶向药物包括索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替尼。

两项大型国际多中心 III 期临床试证明了索拉非尼对于不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益。自问世以来,索拉非尼便超越化疗、一直占据着系统治疗的一线用药地位。2017年,仑伐替尼在临床试验中显示出不逊于索拉非尼的疗效,次年在中国获批上市,并很快被指南推荐为一线用药。而瑞戈非尼则获批用于索拉非尼治疗失败的患者。

此外,还有卡博替尼(Cabozantinib)和雷莫芦单抗(Ramucirumab)等分子靶向药物处于临床试验阶段或已经上市但尚未进入中国。


系统化疗

传统的细胞毒性药物,包括多柔比星、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等。在肝癌中,传统化疗单药或传统联合用药有效率并不高,且毒副作用大,可重复性差。其主要原因在于化疗药物不但会激活乙肝病毒复制,还会损害患者的肝功能,加重肝炎肝硬化,导致化疗无法带来生存效益。目前主要采用含奥沙利铂的化疗方案代替传统化疗药物。

免疫治疗

肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂(干扰素 α、胸腺肽 α1/胸腺法新等)和免疫检查点阻断剂(CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体)。

相比于传统免疫调节剂,近年来声名鹊起的免疫检查点抑制剂更有可能为肝癌患者带来长期生存的可能。

在PD-1抗体——纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的临床试验(CheckMate 040)中,262例患者的治疗有效率为16.8%,其中未经索拉非尼治疗的患者中位总生存期达到了28.6个月,且无论PD-L1表达阳性与否,均观察到了肿瘤的缓解。纳武利尤单抗于2017年9月,被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期肝癌的二线治疗;2018年6月,纳武利尤单抗在我国上市。虽然目前仅获批用于非小细胞肺癌,但其所有适应症会陆续登陆中国。另一款PD-1抗体——帕博利珠单抗也临床试验(KEYNOTE-224)中证实可用于索拉非尼治疗失败后的肝癌患者。

抗病毒治疗和其他保肝治疗

对于合并有乙肝病毒感染且复制活跃的肝癌患者,口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦脂等。

肝癌患者在治疗过程中会伴发肝功能异常,需要适当应用保肝类药物,如异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、 多磷脂酰胆碱、乌司他丁等;利胆类药物,如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。有助于保护肝功能、 提高治疗安全性、 降低并发症、改善生活质量。

参考文献:

中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南 2018.V1

中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会 原发性肝癌诊疗规范(2017年版)

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